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　　生發基質-腦室內出血簡稱腦室內出血(IVH)，是新生兒顱內出血最常見的類型，多見于早產兒。近20年來，IVH的發生率有下降趨勢，但重度IVH發生率無明顯降低。美國兒童健康和人類發展研究所大樣本流行病學調查研究顯示，胎齡22～28周、出生體重400～l500g早產兒IVH發生率高達36％，重度IVH(Ⅲ度和Ⅳ度)發生率為16％。IVH的發生與新生兒成熟度直接相關，隨著NICU救治水平的提高，超未成熟兒存活率不斷提高，因此IVH是需解決的重要問題。IVH患兒神經系統后遺癥發生率高，重度出血患兒中25％～30％發生出血后腦積水(PHH)，發生PHH的早產兒約40％需行分流手術等神經外科干預治療，PHH也是導致神經發育不良結局的重要原因。
　　一、IVH病死率和近期預后  IVH預后不僅與出血嚴重程度、出血范圍、早產兒胎齡和出生體重等因素相關，神經系統發育結局還與并發癥發生情況，如腦室周圍白質軟化(PVL)、PHH及是否需要外科手術治療等因素有關。
　　1.IVH病死率　過去20年里，重度IVH早產兒病死率并無顯著降低。美國一項大樣本回顧性調查研究共納入2000～2010年出生胎齡＜37周早產兒147823例，其中I、Ⅱ、Ⅲ度和Ⅳ度IVH病死率分別為4％、10％、18％和40％。澳大利亞一項多中心雙向性隊列研究共納入1998～2004年收治的胎齡23～28周住院早產兒2414例，輕度IVH病死率15％，重度IVH病死率高達62％。
　　2.IVH并發癥 IVH可發生腦室周圍出血性梗死(PHI)、PVL、出血后腦室擴張(PHVD)和PHH等并發癥。
　　（1）PHI：PHI與IVH相關，有報道PHI患兒中88％同時存在IVH。重度IVH早產兒60％發生PHI。PHI的發生機制為IVH后靜脈阻塞導致靜脈性梗死，室管膜下髓靜脈引流入終末靜脈區域循環障礙，往往伴有髓靜脈呈“扇形”分布，且多位于近腦室角進入終末靜脈處，最常見的神經病理表現為損傷部位發生腦穿通囊腫或小囊腔，部分發生融合。PHI單側多見，通常累及頂葉和額葉區域，約1／4病變累及雙側，多廣泛分布于腦室周圍白質，從額葉到頂枕部區域。PHI引起運動纖維和白質連合纖維軸突損害可導致腦性癱瘓和智力缺陷。
　　
　?。≒HI）
　?。?）PVL：PVL是早產兒腦白質損傷的重要類型，也是IVH常見并發癥之一。PVL可分為囊性和彌漫性。囊性PVL在頭顱B超上表現為腦室周圍白質低回聲或無回聲區。彌漫性PVL可表現為腦白質彌漫性回聲異?；蚰X室擴張。Logan等進行的大樣本研究納入1190例胎齡23～27周早產兒，約22％發生IVH，其中9％發生囊性PVL。PVL通常呈對稱性缺血性損傷，非出血梗死性，可演變成多發小囊腔，主要累及腦室周圍穿通支動脈末梢供血部位，尤其是靠近側腦室三角區的白質。但目前尚不清楚IVH是導致PVL的病因之一，還是這兩種疾病具有相同的病理過程而同時發生。
　　
　?。≒VL）
　?。?）PHVD／PHH：PHVD是由IVH后腦室周圍白質損傷、腦白質容積減少或腦脊液循環通路阻塞所致的腦室擴張，通過神經影像檢查可發現，沒有明顯的臨床表現。Levene指數又稱腦室指數，是經典的側腦室測量方法，也是診斷PHVD的重要標準。由于Levene指數基于頭顱B超而非在體測量，所以稱為腦室指數。當Levene指數超過相同校正胎齡人群第97百分位時可診斷為PHVD。重度IVH患兒PHVD發生率高達80％。
　　PHVD進展可出現顱內壓增高的臨床表現，如出現呼吸暫停、嘔吐、肌張力降低或增高、心動過緩、易激惹或反應欠佳、前囟膨隆及顱縫分開等癥狀或體征，頭圍持續增長每天超過2 mm，且頭顱B超有腦室進行性增大的表現，Levene指數超過相同校正胎齡早產兒第97百分位4 mm可診斷為PHH。PHH是IVH的嚴重并發癥，IVH早產兒PHH發生率為9％，Ⅲ度和Ⅳ度IVH患兒PHH發生率分別為21％和37％，PHH患兒約38％需進行腦室引流，病死率11％。
　　發生PHVD的IVH早產兒40％不需要干預，腦室擴張可自行靜止；10％迅速進展發生腦積水；50％腦室擴張持續、緩慢進展(20％經過神經外科干預后,腦室擴張靜止，30％最終需行分流手術)。5％自行靜止或經神經外科干預后靜止的PHH病例晚期會發生進展。
　　
　?。≒PVD）
　　IVH出血量大的患兒可于數天內即發生PHH，出血量小者PHH在數周內緩慢發生，為亞急性－慢性腦積水。PHH的發生機制包括：出血后血凝塊沉積于腦室內、Monro孔和中腦導水管等處導致腦脊液循環通路阻塞；微血栓阻塞蛛網膜顆粒導致腦脊液吸收障礙；血塊分解產物產生化學性蛛網膜炎，并伴有反應性膠質增生和纖維化，導致蛛網膜下腔阻塞，腦脊液循環通路受阻。此外，早產兒纖溶機制發育不成熟，如早產兒纖維蛋白溶酶原水平低，纖溶酶原激活抑制劑水平高，提示腦脊液中通過纖維蛋白溶酶原激活介導的纖溶機制尚缺乏，使早產兒發生IVH后對血凝塊溶解能力較差。轉化生長因子β1(TGF－β1)也可能與PHH形成有關，其可上調細胞外基質蛋白(如纖維結合素和層黏連蛋白)基因的生物活性，參與瘢痕形成。動物實驗研究顯示封閉TGF—B1信號通路可阻止腦積水形成。
　　PHH和IVH后PVL腦白質容積減少均可出現腦室擴張。PHH腦室擴張通常迅速進展，伴頭圍增大、顱內壓升高、腦室前角圓鈍。IVH后PVL腦室擴張通常進展緩慢，多不伴頭圍增大和顱內壓升高，伴有腦室增大但邊界不規則。Brouwer等對IVH后發生PHH的早產兒校正胎齡足月時評估頭顱MRI時發現，深部灰質體積和小腦體積與未發生PHVD的早產兒相比顯著減小，腦室明顯增大，頂葉和枕葉白質的表觀擴散系數明顯增加，白質損傷發生率增加。
　　
　　二、IVH遠期預后
　　1.輕度IVH遠期預后 通常認為輕度IVH(I度和Ⅱ度)不增加患兒遠期神經發育損害的風險，但越來越多的研究發現輕度IVH患兒神經發育損害風險升高。近年來，隨著極低和超低出生體重早產兒存活率提高，對這些息兒的隨訪報道也越來越多。
　　Payne等對輕度IVH早產兒神經發育結局進行隨訪，共納入2006～2008年收治的胎齡＜27周早產兒1472例，至校正年齡18～22個月，輕度IVH患兒腦性癱瘓、運動功能、認知和語言評分與未發生出血的患兒相比未顯著增加。
　　Ann等對462例胎齡＜37周發生輕度IVH的早產兒隨訪至18歲，結果顯示輕度IVH早產兒遠期智力、學習能力和行為問題的發生率與未發生出血的早產兒相比無顯著異常。
　　法國一項多中心研究對出生于1997年、胎齡24～32周的早產兒隨訪至5歲，結果顯示，頭顱B超診斷I度和Ⅱ度IVH的早產兒腦性癱瘓發生率分別為8％和1l％。澳大利亞納入1472例胎齡23～28周早產兒的遠期隨訪研究中，輕度IVH發生率為21．3％，發生輕度IVH的早產兒校正年齡2～3歲時，感覺神經損害(22％)、發育落后(7.8％)、腦性癱瘓(10.4％)和耳聾(6％)發生率均增加，頭顱B超檢查正常的早產兒腦性癱瘓發生率也較高，達6.8％。腦性癱瘓的發生可能與囊狀PVL、PHVD及腦白質損傷有關。
　　上述研究結果不一致的原因可能包括研究對象、評估方法、年代、臨床診療措施不同等。NICU救治技術的改進可能會改善預后。此外，早期研究僅進行頭顱B超檢查，可能未發現同時存在的腦白質病變。因此，需進行前瞻性研究，應用系列動態頭顱B超檢查和早期磁共振檢查，探討輕度IVH同時伴腦白質損傷和小腦損傷的發生率，以判斷預后。
　　2.重度IVH遠期預后 重度IVH(Ⅲ度和Ⅳ度)遠期神經發育結局較差。研究顯示胎齡23～28周、發生重度IVH的早產兒校正年齡2～3歲時43％發生中重度神經發育損害，神經發育落后、腦性癱瘓、耳聾、失明發生率分別為17.5％、30％、8.6％和2.2％，與未發生IVH的患兒相比均顯著升高。Merhar等共納入1998～2005年收治的IVH超低出生體重兒166例，隨訪至校正年齡18～22個月，發現雙側Ⅳ度的IVH患兒神經發育損害風險顯著增加。Radic等共納入1993～2010年加拿大新斯科舍地區胎齡20～30周IVH早產兒1200例，隨訪至2～3歲時評估神經功能。Ⅲ度IVH發生腦性癱瘓的比率為18％，Ⅳ度為39％，與未發生IVH的患兒(7％)相比均顯著增加。IV度IVH患兒中重度腦性癱瘓的發生風險高達12％，與未發生IVH的患兒相比顯著增加。Ⅳ度IVH患兒遠期神經發育異常發生率高達42％。重度IVH神經發育結局與PHI、PVL、PHVD及分流手術等因素相關。
　?。?）重度IVH合并PHI預后：Davis等共納入2006～2007年收治的胎齡＜27周重度IVH早產兒353例，隨訪至校正胎齡36周，結果顯示發生雙側IVH且同時存在PHI的患兒神經發育損害(中重度腦性癱瘓，認知評分＜70，失明或失聰)發生率為76％，較不合并PHI的患兒神經發育損害發生率(48％)顯著升高。
　　Maitre等研究發現單側PHI患兒的運動和認知功能評分顯著優于雙側PHI患兒。該項回顧性多中心研究包括了北卡羅琳娜州3個NICU，共納入69例出生體＜1500g、頭顱B超檢查證實有PHI的患兒。隨訪這些患兒的神經發育結局，結果顯示單側PHI與雙側PHI患兒相比，嚴重腦性癱瘓發生率較低。
　?。?）重度IVH合并PHVD預后：重度IVH患兒進行性PHVD發生率高達80％，其中約70％需手術干預，32％需永久性腦室-腹腔(ventriculo-peritoneal，VP)分流手術。Holwerda等隨訪25例PHVD早產兒至學齡期并評價其神經發育結局，與對照組相比，總智力指數(IQ)值較低，語言IQ值較低，注意缺陷發生率顯著增加。PHVD早產兒進行手術干預與未進行手術干預的患兒相比總IQ值較低。需手術干預的PHVD患兒遠期神經發育結局較差。
　　一項對嚴重IVH后神經外科手術的PHVD早產兒遠期神經發育和認知功能結局的研究發現，重度IVH早產兒80％發生PHVD，其中約39％進展為PHH并需手術治療，這些病例中59％最終需行VP分流。IVH合并PHVD需手術的早產兒認知、運動和語言綜合評分均明顯低于IVH合并PHVD不需手術組和IVH未合并PHVD組。
　　3.PHH神經外科手術治療結局  PHH神經外科手術干預方法和手術時機的選擇仍存在爭議。PHH暫時性手術干預方法包括腦室儲液囊植入(ventricular reservoir，VR)和腦室帽狀腱膜下分流(vemriculosubgaleal shunt，VSGS)術，后者手術療效及患兒耐受情況優于前者。有研究顯示，VP分流手術前VSGS組與VR組相比，穿刺引流腦脊液次數顯著減少，體重增加，耐受至最終進行VP分流術的時間延長。VSGS組與VR組感染發生率、最終需進行VP分流術的比例及VP分流相關感染發生率差異均無統計學意義。
　　腦室外引流(externalventricular drainage，EVD)是PHH在VR術基礎上外接引流裝置的暫時性手術干預方法之一，可控制腦脊液引流速度并清除血塊。Bassan等回顧性研究不同干預時機對PHH早產兒神經發育結局的影響，早期EVD組與晚期EVD組相比，適應能力、個人和社會能力、溝通能力及認知能力均明顯增強；早期EVD組嚴重認知缺陷發生率明顯低于晚期EVD組；PHVD無腦實質損害的早產兒早期EVD組認知、交流和社會能力損害發生率均低于晚期EVD組。
　　出血后PHH需外科治療的患兒如未發生腦實質損傷，密切觀察出血后腦室增大情況并選擇適當手術時機，神經發育結局可能正常。Brouwer等隨訪23例胎齡＜30周需手術治療的PHH早產兒，在校正年齡5～8歲時59.4％患兒神經發育正常，Ⅲ度IVH患兒均未發生腦性癱瘓，Ⅳ度IVH患兒8例(53％)發生腦性癱瘓，共9例(39％)患兒出現輕度運動功能異常，29％的患兒IQ＜85，平均IQ 93。